正當西路上杉軍兵臨二本松城下之際，鶴館黑川家、長江家舉兵攻打伊達領，以及留守家發生內訌的消息也傳到了西路上杉軍的本陣之中。
作為西路上杉軍大將的八條房繁隨即意識到，自己眼下是不能指望伊達家在仙道北面對懸田家、二本松家、堀越家等敵對勢力發起攻勢了。
可二本松城並非一般的城池，是一座修築於白旗山（標高345米）山頂的山城，而且除了位於山頂的本丸以外，東面有松森館、鹿子田館，南面有新城館、箕輪館、本宮館，東南面還有二之丸、馬出等設施，形同一個堡壘群。可謂是一方有難，八方支援。
而且，二本松城是於應永二十一年(1414年)，由奧州管領畠山滿泰所築，原本是用於遏制南朝方在奧州的勢力，也是仙道七郡之中少有的堅城。
加上八條房繁還非常忌憚八丁目城城主堀越宗范、土合城城主清野遠江守、愛宕城城主加藤民部少輔、五安城城主甲斐兵衛尉、大森城城主伊庭野廣昌等人會趁機南下馳援二本松城，或是襲擊己方的小荷馱隊、截斷糧道等等。
就在八條房繁正猶豫不決之際，參陣的蘆名盛定倒是向其進言道:「八條近江守殿應趁著懸田、堀越等勢尚未與二本松城的守軍合流，立即對二本松城發起猛攻，給敵軍迎頭痛擊。若是頓兵于堅城之下，絕非取勝之道，且敵軍的士氣和戰意也極有可能愈發高漲。」
「蘆名遠江守所言甚是，二本松修理大夫困守孤城，若是我軍發起猛攻，就能一舉將二本松城攻落。一旦戰事遷延日久，那麼敵軍的援軍就極有可能南下，屆時我軍的處境將極為不利。」安田長秀也對蘆名盛定的提議表示支持。
畢竟，單論一個二本松義國確實不足為慮。但奧羽兩州的不少大名、國人領主們都在首鼠兩端，可謂是暗流涌動。
尤其是先前默許家中重臣支援懸田家一方的相馬家。
就算相馬盛胤已經表態將支持懸田家一方的青田胤親、草野直清等人指認為謀逆，但其依舊沒有率軍參陣的跡象，仍在觀望著岩代、磐城兩國的局勢變化。
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其實，奧羽兩州的大名、國人領主們都想見識一下，上杉家到底有沒有膽量，將出自清和源氏足利氏流的二本松畠山家攻滅。
似乎是察覺到了八條房繁的處境有些不佳，上杉景信倒是主動分給八條房繁所節制的西路上杉軍五挺大鐵炮，好讓其在攻城之時減輕一些壓力。這些大鐵炮所發射的彈丸重量皆是為二十匁。
見新式火器運抵後，八條房繁便不再有顧慮，立即下令對二本松城發起強攻，幾乎是晝夜不息地發起輪番猛攻，意圖以兵力、裝備的優勢迅速攻落二本松城，好以此來震懾住奧羽兩州正在觀望的大名、國人領主們。
天文二十二年，六月三十日。
經過了接連十天的圍攻後，蘆名盛定率本部的十餘名武士最先攻入了二本松城的二之丸。
在激戰中，蘆名盛定的左臂被一支流矢射中，傷口頓時血流不止。
但蘆名盛定卻並沒有因此而退縮，
反而是直接將箭矢拔出，繼續奮戰。受此鼓舞，上杉軍的士氣更加高漲。
再加上蘆名盛定還有六尺三寸（約1.9米）的罕見身高，使得二本松城的守軍更加膽寒而退縮，根本不敢靠近，還稱其為『鬼蘆名』。
負責鎮守二之丸的城番大槻十藏可不會坐視二之丸的陷落以及大手門的易手，他隨即手持一桿長槍，就徑直向蘆名盛定刺去。
蘆名盛定雖說身軀高大，但反應也不慢，只見他眼疾手快，直接側身閃過向自己刺來的長槍，緊握手中的長槍抬臂猛刺，一下就洞穿了大槻十藏的胸膛。
蘆名盛定身後的一名武士見狀，當即上前用肋差割下大槻十藏的首級，並遞給蘆名盛定。
見城番大槻十藏都沒熬過兩個回合，其餘城兵哪裡還敢與蘆名盛定交鋒，紛紛奪路而逃。
不過，蘆名盛定並沒有立即展開追擊，反而是趁此機會將大手門打開，招呼己方軍勢入城。
城外的八條房繁見二本松城的大手門緩緩打開後，隨即將手中的采配一揮，示意安田長秀、桃井義孝、栗林義景等將立即前去接應。
見大手門完全洞開，城外的上杉軍就如同黑色潮水一般湧入了二本松城之中，很快就擊潰了二之丸的守軍，將二之丸完全壓制。
但蘆名盛定、安田長秀、桃井義孝、栗林義景等將當然是不會因此而止步不前，繼續一鼓作氣對二本松城尚未壓制的地區進行猛攻。
在蘆名盛定、安田長秀、桃井義孝、栗林義景等將的不斷奮戰之下，上杉軍更是接連奪取了馬出、新城館、箕輪館、本宮館等二本松城過半地區，並討取了荒井木工助、荒井采女佑、門下下總守等數名二本松家家臣。
此時的二本松義國在獲知上杉軍攻入城中的消息後是萬分驚恐，可他依舊沒有看到友軍派來的一兵一卒前來馳援，也無力組織起有效的反擊。
然而，最令二本松義國感到絕望的不止於此，城兵、協防領民之中也有不少人放棄抵抗，向上杉軍投降。
其中，對二本松義國打擊最大的就是族侄本宮直賴。他之前還想著自己若是一直無所出後，就打算收本宮直賴作為養子，來繼承二本松畠山家的家名。然而，本宮直賴卻在二本松家最為危急之時倒戈。
面對上杉軍如虹的氣勢，二本松城的守軍是毫無招架之力，幾乎是一觸即潰。
還沒等上杉軍攻至本丸，坐困愁城的二本松義國就搖搖晃晃的走出大廣間，登上了距離自己最近的一座箭櫓，最後望了一眼治下的領地和居城。
而後，二本松義國就回到寢殿之中，抽出肋差，在親信家臣太田主膳的介錯下切腹自盡。
太田主膳在主君二本松義國介錯以後，並沒有獨自求生的想法，反而是在二本松義國的屍體旁自刎而亡。
在寢殿外異常喧擾的交戰聲中，二本松城亦告陷落。
至此，盤踞在安達郡、安積郡兩郡之中近一百四十年的武家名門二本松畠山家，至此徹底滅亡，湮沒在歷史的沙塵之中，消失不見。