儘管大寧寺之變後，尼子晴久、毛利元就、陶晴賢等人是各自從中漁利，但分蛋糕並不是能讓所有人都能滿意的，總有一天會因分贓不勻而大打出手。
如今，毛利家就與尼子家爭奪備後、備中兩國的主導權而大打出手。這是繼吉田郡山城之戰後，毛利家與尼子家又一次交鋒。
率先出手的是毛利家。
自從毛利元就趁著大內家爆發大寧寺之變，站在陶晴賢一方後，就迅速將安藝一國大部分地區壓制。
當然，毛利元就可不會僅僅滿足掌控安藝一國，他很快就將目光投向了東面的鄰國備後。
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雖說毛利元就於天文十五年將家督之位讓給了嫡男毛利隆元，自己退居二線擔任後見役。但並不代表他就真的交出所有的實權，只是退居幕後繼續發號施令罷了。
毛利元就深知毛利家遲早有一天會與陶晴賢控制的大內家決裂，所以要儘快穩住與安藝接壤的備後一國，尤其是北備後的奴可郡、惠蘇郡、三次郡、三上郡等地。
因為北備後諸郡之中的三次郡與毛利家的根本之地安藝高田郡接壤，且毛利家的本據吉田郡山城距離三次郡的境目地帶實在是太近。
一旦毛利家與大內家完全撕破臉後，若是不將三次郡掌控，很難保證尼子家不會趁機發兵從備後、石見兩國攻入安藝境內。毛利元就可不願意再次被尼子家包圍在吉田郡山城之中被動挨打。
至於東備後的神石郡、安那郡、深津郡、品治郡等地對於毛利家來說也是同樣重要，因為只要將東備後諸郡壓制後，毛利家就能打開通往備中、備前兩國重要通道，還能趁機將影響力延伸至四國、近畿等地。
於是，也就在尼子晴久才被足利義輝授予出雲、隱岐、因幡、美作、備前、備中、備後、伯耆八國守護職後不久，毛利元就便出兵攻入了備後一國，給尼子晴久來了一個下馬威。
由於毛利元就自知以毛利家一己之力是無法抗衡實力強勁的尼子家，便打著大內家的旗號在備後一國不斷的攻城略地。
僅僅一年有餘的時間，毛利家就先後迫使和賀家、有地家、古志家、和智家、山內家等諸多國人領主降服在自己的旗下。
當時，尼子晴久並沒有對毛利家大肆攻略備後一國做出任何的積極回應，幾乎是坐視毛利家將備後一國大部分地區壓制。這就導致備後一國的尼子家勢力幾乎被毛利家一掃而空。
對於尼子家來說，喪失了備後一國控制權，並不算太大的損失。
之所以尼子晴久沒有及時發兵南下支援旗下的備後諸將，是因為尼子家正陷入因幡、備前兩國的泥潭之中，實在是沒有餘力分出兵力去馳援備後諸將。這也是他在大敵當前清除家中主要戰力新宮眾的惡果之一。
另一方面，毛利家備後一國連連得手之事倒是引起了曾經的盟友陶晴賢的忌憚。
雖然毛利元就與陶晴賢在大寧寺之變中聯手，並各取所需，但真到了雙方實力越來越接近之際，各取所需的算盤顯然不再合理，反而逐步演變成了一山不容二虎的局面。
陶晴賢與毛利元就不同，在毛利家的勢力越來越大的同時，他卻忙於處置大寧寺之變的善後工作，想方設法讓大內家重回正軌。
但這只是陶晴賢的一廂情願而已。
很快，被陶晴賢從大友家迎來的大內義長就因陶晴賢的獨斷專權而逐步與其心生間隙。
畢竟，因下克上而被迫締結的主從關係是沒有任何情感基礎可言的，雙方之間的猜忌也是理所應當。
不僅如此，陶晴賢甚至遲遲沒能彈壓吉見正賴的舉兵，他非常擔心尼子家會趁機聯合吉見家，那樣的話大內家治下的石見半國之地將會迅速陷落。
為了避免石見一國全境皆被尼子家所得，以及盡最大限度的利用毛利家，陶晴賢請求毛利元就出兵攻入吉見領。
可毛利元就此時早已成為一匹脫韁的野馬，根本不受大內家的控制。對於毛利家來說，攻略備後一國遠比攻打吉見家重要得多。
所以，毛利元就便對陶晴賢的出兵請求置之不理。
所以，毛利元就便對陶晴賢的出兵請求置之不理。
陶晴賢眼見毛利家已然不受控制，以及大肆開疆拓土後，便只好派遣家中重臣江良房榮前去坐鎮旗返城、境山城等鄰近周防、安藝兩國的重鎮要地。他的意圖已經非常明顯，避免毛利家趁著自己還在大舉討伐吉見家之際揮師攻入周防境內。
不僅如此，陶晴賢在派出江良房榮的同時，還展開對毛利家旗下國人領主們的調略，意圖儘可能的削弱毛利家的實力。
然而，陶晴賢還是過於高估了大內家和自己的影響力，不僅沒有收到任何回復，派出去的使者也都被毛利家旗下的國人領主們盡數送至吉田郡山城之中。
如此一來，陶晴賢反而加速了大內家與毛利家之間的決裂，雙方的刀兵相見也只是時間問題了。
眼見陶晴賢還有餘力來調略自己麾下的國人領主們，毛利元就自然不會對此聽之任之，他在與嫡男毛利隆元商議一番後就決定，暗中支援吉見家。
為了能讓吉見正賴繼續堅持下去，毛利元就、毛利隆元父子在為吉見家輸送糧草輜重的同時，還開出了讓吉見正賴的嫡男吉見廣賴迎娶毛利隆元之女為正室的條件。
但是，陶晴賢畢竟是執大內家之牛耳，可以源源不斷的從肥前、筑前、豐前、長門、周防等國調集兵力、糧草輜重用於攻打吉見家。
最後，儘管有著毛利家暗中支援的吉見正賴依舊不敵大內家，嘉年城、下瀨山城、能美山城、荻尾城、元山城等諸多支城兵砦先後被大內軍攻落，陶晴賢更是集中了兩萬大軍將吉見家本據三本松城（津和野城）團團包圍起來。
吉見正賴自知力不能敵，勢窮力屈，為了保全吉見家的家名，只能選擇向陶晴賢投降，並交出了自己的嫡男吉見廣賴作為人質。
可是，吉見正賴就算放低身段向陶晴賢投降了，並不代表陶晴賢不對其所作所為追究了。
戰後，吉見家所領被處以半減，除了一小部分封賞給了益田家以外，其餘都被陶晴賢收入了囊中。