正所謂屋漏偏逢連夜雨，船遲又遇打頭風。
儘管毛利元就及時做出了應對之策，但還是沒能挽回出雲、伯耆兩國的人心，還讓毛利家獲得了朝敵和禦敵的指認。而三好家那邊僅僅只是比毛利家多了一個來自天台宗、臨濟宗、曹洞宗、真言宗、新義真言宗、一向宗等諸多扶桑佛教教派聯名的佛敵指認。
不僅如此，曾經在毛利家攻滅大內家，以及經略備後、備中、筑前等國立下汗馬功勞的鳥籠山城城主阿曾沼廣秀就在毛利元就下達出陣出雲之命後，以賦稅、勞役、軍役過重為由，拒絕出兵。
這阿曾沼廣秀並非普通安藝國人領主，其女還與毛利元就七男毛利千虎丸定下了婚約，在毛利家中有著准一門格的地位。
因阿曾沼家出自藤原秀鄉流足利氏一脈，為西遷御家人之一，曾經於南北朝時期支援過足利尊氏。雖然在觀應擾亂期間足利直義曾拉攏過阿曾沼家，但時任阿曾沼家家督阿曾沼下野守選擇堅定站在足利尊氏一方。
故而，阿曾沼家與足利將軍家之間有著深厚的關係。
在前任征夷大將軍、武家棟樑足利義輝的斡旋之下，阿曾沼廣秀還獲得了從五位上中務少輔的官位，成為毛利家中少有獲得中階官位之人。
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至於現任毛利家家督毛利輝元所擔任的從五位下右馬頭官位，以及毛利元就四男毛利元清所擔任的從五位下越前守官位，皆是由大友家擁立的偽帝征西宮豐成授予。
而吉川元春所擔任的正五位上治部少輔兼駿河守、小早川隆景所擔任的正五位上中務大輔官位皆由足利義輝斡旋獲得。
大友宗麟原本為了拉進與毛利家之間的關係，便唆使手中傀儡征西宮豐成，意圖授予毛利元就從三位中納言的官位。
但毛利元就是個較為務實之人，加上他本就覺得大友家所擁立的偽帝征西宮豐成與西貝貨無異，就以自己已讓出家督之位隱居為由婉拒了。
若不是毛利元就為了穩定毛利家在西國的霸權，以及獲得更多友軍與上杉家進行抗衡，不然也不會讓長孫毛利輝元與四男毛利元清去接受偽朝的官位。
不過，毛利家對於阿曾沼廣秀還是有恩的。
要不是毛利家擊敗前任阿曾沼家家督阿曾沼隆鄉（阿曾沼廣秀之兄），並迫使其讓出家督之位退隱，阿曾沼廣秀是無法得以繼承阿曾沼家的家名。
可阿曾沼廣秀雖然在毛利家中的地位不低，但他自認為阿曾沼家也算得上是足利將軍家的半個奉公眾，自己也為毛利家構建西國的霸權立下了汗馬功勞，並不願意頻繁負擔軍役、勞役。
最終，毛利元就鑑於阿曾沼廣秀曾在嚴島之戰中討取安藝守護代弘中隆兼、弘中隆助（弘中隆守，弘中隆兼之子）等數名大內家重臣，還在後續的防長經略中於鬚鬚浜之戰、町野口之戰等戰事表現活躍，更參加了圍攻勝山城，迫使大內義長、內藤隆世等人切腹自盡後，便默許了其不率部前往出雲參陣之事。
然而，出雲、伯耆兩國所爆發的大規模曹洞宗一揆遠遠要超乎毛利家高層的想像。
與先前尼子復興軍攻入出雲境內不同的是，曹洞宗在出雲、伯耆、石見、安藝、備後等國境內有著大量信眾，不論是信奉曹洞宗的武士，還是農民、商人，皆對毛利軍屠戮曹洞宗分寺正雲寺感到怒不可遏。
使得毛利家在彈壓曹洞宗一揆的過程中受到極大的阻力。
與此同時，在香川之景的多番調略、勸說之下，大平家、新目家、本目家、山脇家、三野家、仲行司家等讃岐有力國人領主們紛紛叛離三好家。
而後，香川之景還趁著三好家抵禦長宗我部家侵攻之際，在聚集一萬餘大軍後，攻向九十九山城，並迫使細川氏政開城投降。
仁尾城城主細川賴弘眼見香川軍勢大，自知不敵後，就於香川軍兵臨城下之前，帶著家眷、馬廻眾倉皇棄城而逃，前去投奔毛利家旗下的同族備中守護細川通董（細川通賴）。
而東讃岐方面，由於上香西家家督香西元成先後追隨京兆細川家、上杉家於近畿諸國轉戰，使得上香西家位於讃岐阿野郡、香川郡境內的領地被下香西家盡數蠶食。
也正因如此，下香西家家督香西駿河守就選擇追隨三好家，還將自己的兒子香西佳清送往勝瑞城作為人質。
即便如此，讃岐一國的形勢依舊沒能扭轉。
終究十河家現任家督十河存保沒能遺傳其父十河一存的武勇，在三谷城、神內城等地遭到羽床勢的襲擾後，他就不聽十河存之、十河龜介、久保佐渡守等家中重臣的勸諫，親率兩千餘軍勢前去救援。
結果，十河存保率軍行至半途，就因疏於防備，在遭遇羽床勢的突襲後根本無法及時收攏軍勢做出反擊，最終一觸即潰。
在十河重久、十河重吉等十河家同族重臣的拼死奮戰下，十河存保才得以狼狽逃回本據十河城中。
很快，十河存保慘敗的訊息就傳至綾北條郡境內，使得本就孤軍深入的十河勢士氣和戰意受到極大打擊。
十河了三深知眼下安富家實力明顯強於十河家，且毫無後顧之憂，為了避免十河家有生力量遭受不必要的損失，便下令拋棄大部分的糧草輜重，率軍倉皇撤回十河領，以加強十河城的防禦。
別看安富盛定曾迎娶三好家家宰筱原長房之女為正室，但他可沒有就此與三好家站在統一戰線。
安富家本就是京兆細川家的譜代重臣，更是世襲罔替東讃岐守護代之職。若不是三好長慶之弟十河一存繼承了十河家的家名，並以三好家為靠山成為讃岐眾旗頭，安富家也不會屈居在十河家之下。
等安富盛定在獲知長宗我部元親已派遣北村閒齋、桑名重定、久武左衛門尉等將，率四千餘軍勢對阿波海部郡發起侵攻後，就意識到向十河家發起反攻的時機已至，果斷糾集八千餘軍勢，大舉攻向十河城，意圖一舉將十河家攻滅。
在鹽飽水軍眾、淡路水軍眾、和泉水軍眾、熊野水軍眾等上杉家旗下水軍眾的牽制、襲擾下，三好家是左支右絀，狼狽不堪，無力對旗下的十河家、下香西家等國人領主進行支援，只能眼睜睜看著香川家、安富家幾乎橫掃讃岐一國。
以十河存之、十河了三、十河龜介等人為首的十河家重臣們只能苦苦支撐，並頻頻遣使至勝瑞城，向三好長治、筱原長房告急。
可巧婦難為無米之炊。
即便三好家有竹中重治、本多正信這般足智多謀之人作為客將，也很難化解眼下的危機。
加上現任三好家家督三好長治在年歲漸長後，也開始對筱原長房的獨斷專行，以及在父親三好實休陣亡後迎娶自己的母親岡本小少將（原細川持隆側室）為側室而感到不滿，漸漸與其產生對立。
早就不滿筱原長房在三好家權傾朝野、一手遮天的筱原自遁、川島惟忠、森飛驒守、井澤右近大輔等人便趁機向三好長治構陷筱原長房有不臣之心，所作所為遲早會將三好家覆滅，並勸說其儘快將其誅殺，用他的首級獻給上杉家，以換取三好家被朝廷、足利將軍家赦免。